Efficacia analgesica del Bergamotto defurocumarinizzato caricato in un sistema nanotecnologico di rilascio dell’olio essenziale per il trasferimento clinico nel trattamento dell’agitazione in pazienti ultrassessantacinquenni affetti da demenza severa

Risultato della ricerca:

L’olio essenziale di bergamotto (BEO; Citrus bergamia Risso et Poiteau) ha dimostrato efficacia in modelli di dolore infiammatorio (Sakurada et al., 2009, International review of neurobiology, doi:10.1016/S00747742(09)85018-6; Sakurada et al., 2011, Pharmacol. Biochem. Behav., 97, 436–443.; Katsuyama et al., 2015, Biomedical research, doi:10.2220/biomedres.36.47) e neuropatico (Bagetta et al., 2010, Fitoterapia doi:10.1016/j.fitote.2010.01.013; Kuwahata et al., 2013, Pharmacology, biochemistry, and behavior, doi:10.1016/j.pbb.2012.11.003); è efficace anche quando somministrato per via inalatoria (Scuteri et al., 2018, Fitoterapia, doi:10.1016/j.fitote.2018.06.007). BEO è in grado di modulare il sistema oppioide endogeno, periferico e centrale, coinvolto negli stati dolorosi.

Infatti, il pretrattamento con naloxone, antagonista dei recettori oppioidi, riduce gli effetti analgesici del BEO (Sakurada et al., 2011; Kuwahata et al., 2013; Katsuyama et al., 2015). Inoltre, la somministrazione di BEO potenzia l’analgesia indotta dalla morfina, a livello sia locale (Sakurada et al., 2011; Kuwahata et al., 2013) sia sistemico (Sakurada et al., 2011). Il BEO può avere un ruolo nella modulazione del glutammato sinaptico (Morrone et al., 2007, Pharmacol. Res., 55, 255–262), contribuendo così ai processi di sensitizzazione ed autofagia (Pereira et al., 2017, Oncotarget., doi: 10.18632/oncotarget.14404), noti per essere disfunzionali nel dolore neuropatico (Berliocchi et al., 2011, Mol. Pain, 7, 83).

Pertanto, la ricerca preclinica ha dimostrato, aldilà di ogni ragionevole dubbio, una potente attività analgesica del BEO sul dolore infiammatorio e neuropatico e tale proprietà, tra l’altro, sfrutta il sistema oppioide endogeno. Tali caratteristiche non sono mai state descritte nella letteratura scientifica a favore di altri olii essenziali. E’ molto importante notare che, recentemente, è stato sviluppato un sistema di rilascio del BEO su base nanotecnologica e nella forma farmaceutica di una crema, attualmente depositato per la brevettazione che conferma le proprietà analgesiche del BEO e rende possibile un suo più razionale impiego clinico perché consente:

1) di incapsulare il fitocomplesso privo di furocumarine e di titolare i principi attivi responsabili dell’attività analgesica;

2) la conservazione dell’attività farmacologica (analgesia) per periodi di tempo molto lunghi rispetto all’olio essenziale tal quale (sensibile ad agenti fisici, chimici etc.);

3) il superamento del problema della diffusione dell’aroma e, quindi, del suo riconoscimento da parte del paziente e dell’operatore sanitario impedendo la conduzione di trial clinici in doppio cieco.

Riferimento a finanziamenti precedenti:

Le ricerche sono state condotte con finanziamenti della ricerca preclinica non afferenti a precedenti bandi regionali.

Innovatività rispetto a soluzioni già esistenti:

Secondo il World Alzheimer report 2018, 50 milioni di persone al mondo soffrono di demenza e si stima che questo numero triplicherà entro il 2050. La demenza si riscontra principalmente nella popolazione dei soggetti ultrassessantacinquenni che molto spesso presentano comorbidità accompagnate da dolore cronico, infiammatorio e neuropatico, spesso sotto-diagnosticato. Circa il 60%–80% dei pazienti affetti da demenza ricoverati in residenze sanitarie assistite sperimentano stati di dolore (vedi Achterberg et al., 2013, Clin Interv Aging., doi: 10.2147/CIA.S36739.). Sintomi psicologici e comportamentali della demenza come agitazione ed aggressione, sono strettamente associati a dolore non diagnosticato adeguatamente (Sengstaken et al., 1993, J. Am. Geriatr. Soc., 41, 541–544.; Sampson et al., 2015, Pain, 156, 675–683.) e, pertanto, non rilevato e irrisolto  (Scherder et al., 2009, Pain, 145, 276–278.; Husebo et al., 2011, Int. J. Geriatr. Psychiatry, 26, 1012–1018.). Infatti, un protocollo progressivo per il trattamento del dolore riduce l’agitazione del 17% (Husebo et al., 2011, British Medical Journal, 343, d4065). La terapia dei sintomi neuropsichiatrici della demenza attualmente si basa sull’impiego di antipsicotici atipici.

Questi farmaci mostrano efficacia principalmente nella gestione dell’agitazione per trattamenti di breve termine, dalle 6 alle 12 settimane (Ballard C. and Waite J., 2006, Cochrane Database Syst Rev., Jan 25;(1):CD003476; Ballard et al., 2009, Nat. Rev. Neurol., 5, 245–255). Inoltre, il controllo dei sintomi è incompleto e si evidenzia un aumentato rischio di mortalità (Schneider et al., 2005). Pertanto, trattare il dolore è fondamentale per la gestione dell’agitazione nei pazienti affetti da demenza, senza ricorrere ai neurolettici classici o atipici se non strettamente necessario (Scuteri et al., 2017 Confinia Cephalalalgica et Neurologica 2017, 27, 65-71).

Il massaggio con olio essenziale di Melissa officinalis migliora lo score relativo all’agitazione nel Cohen-Mansfield agitation inventory (CMAI) (Cohen-Mansfield et al., 1989; Cohen-Mansfield, 1996) senza effetti collaterali significativi, come dimostrato in uno studio controllato verso placebo su settantadue pazienti affetti da demenza ospiti di residenze sanitarie assistite (Ballard et al., 2002).  L’aromaterapia è, pertanto, un approccio molto utile per la gestione ed il controllo di questi sintomi, in particolare, se viene utilizzato un olio essenziale dotato di potente attività analgesica (Scuteri et al., 2017, Evid.-Based Complement. Altern. Med. eCAM, 2017, 9416305).

Tuttavia, i trial clinici che hanno valutato l’efficacia dell’aromaterapia con Melissa nei sintomi neuropsichiatrici associati alla demenza soffrono della mancanza di dimostrata attività analgesica della Melissa e della grave limitazione rappresentata dalla mancanza di un doppio cieco secondo i criteri più rigorosi di valutazione dei trial clinici. Infatti, sia il paziente che riceve l’olio essenziale sia l’operatore che lo somministra potrebbero distinguerlo dal placebo a causa dell’aroma.

Titoli di proprietà intellettuale:

Il dispositivo nanotecnologico contenente il prodotto naturale (olio essenziale di bergamotto, BEO) defurocumarinizzato unitamente al processo di sintesi è attualmente depositato (domanda n°102019000013353; data di presentazione: 30/07/2019) presso l’ufficio brevetti ed è titolare l’Università della Calabria.

Principali applicazioni e mercato di riferimento:

Il principale campo di applicazione dei risultati della ricerca è quello della clinica del dolore, nelle sue più varie forme (per es. nocicettivo, neuropatico etc.), ed inerente i soggetti non comunicativi (demenza).

Tale popolazione di individui è particolarmente fragile sia per le carenze comunicative che per l’attuale mancanza di strumenti diagnostici del dolore e trattamenti terapeutici in grado di modificare significativamente il percorso della malattia senza produrre effetti collaterali. Inoltre, questi pazienti molto spesso presentano comorbidità accompagnate da dolore cronico, infiammatorio e neuropatico, spesso sotto-diagnosticato.

Pertanto, i risultati ottenuti potranno essere utilmente sfruttati per offrire un dispositivo tecnologico in grado di apportare innovazione terapeutica in termini di efficacia analgesica associata a prevenzione dei disturbi comportamentali più gravi (vedi agitazione e aggressività) ed elevato livello di sicurezza anche dopo trattamento ripetuto ad un elevato numero di pazienti. Infatti, gli olii essenziali come il BEO sono impiegati in aromaterapia (sia per massaggio che per via inalatoria) nei paesi industrializzati e sono praticamente privi di effetti collaterali. Infatti, circa il 60%–80% dei pazienti affetti da demenza ricoverati in residenze sanitarie assistite sperimentano stati di dolore (vedi Achterberg et al., 2013). Sintomi psicologici e comportamentali della demenza come agitazione ed aggressione, sono strettamente associati a dolore non diagnosticato adeguatamente (Sengstaken et al., 1993; Sampson et al., 2015) e, pertanto, non rilevato e irrisolto  (Husebo et al., 2011). La terapia dei sintomi neuropsichiatrici della demenza attualmente si basa sull’impiego di antipsicotici atipici.

Questi farmaci mostrano efficacia principalmente nella gestione dell’agitazione per trattamenti di breve termine, dalle 6 alle 12 settimane (Ballard C. and Waite J., 2006; Ballard et al., 2009). Inoltre, il controllo dei sintomi è incompleto e si evidenzia un aumentato rischio di mortalità (Schneider et al., 2005, JAMA, 294(15):193443). Pertanto, trattare il dolore è fondamentale per la gestione dell’agitazione nei pazienti affetti da demenza, senza ricorrere ai neurolettici classici o atipici se non strettamente necessario (Scuteri et al., 2017).

Secondo il World Alzheimer report 2018, 50 milioni di persone al mondo soffrono di demenza e si stima che questo numero triplicherà entro il 2050. Attualmente in Italia si stimano 1.2 milioni di soggetti affetti da demenza di cui circa 700.000 affetti da demenza di Alzheimer. Il trattamento farmacologico attualmente disponibile è rivolto a rallentare il declino cognitivo con notevoli limiti d’efficacia nel tempo.  La demenza è un’area della clinica in cui esistono gravi problemi di comorbidità ad elevata componente algica (ostoeartrosi, neuropatia diabetica; nevralgia erpetica etc.) ed in cui esiste un elevato grado di inapproprietezza terapeutica.

Quest’ultima è determinata dalla mancanza di strumenti diagnostici per l’individuazione dei soggetti con demenza affetti da dolore. Pertanto, disturbi comportamentali come l’agitazione e l’aggressione, che colpiscono dal 60 all’80% dei pazienti con demenza, vengono molto spesso trattati con psicofarmaci mentre sono l’espressione di una condizione di stress generata dalla sintomatologia dolorosa che non può essere comunicata, non diagnosticata e, conseguentemente, non trattata farmacologicamente. Tra gli psicofarmaci più impiegati i neurolettici e le benzodiazepine determinano un deterioramento del disturbo cognitivo ed, i primi, aumentano di circa due volte il rischio di morte per accidenti cerebro-cardiovascolari.

Pertanto, la disponibilità di un prodotto naturale con spiccate attività analgesiche come il BEO, ingegnerizzato per rispondere all’esigenza di efficacia, sicurezza e manegevolezza d’uso, può rappresentare un dispositivo efficace e privo di effetti collaterali da utilizzare su tutta la popolazione affetta per ridurre il dolore, prevenire lo sviluppo del disturbo comportamentale come l’agitazione e minimizzare i gravi effetti collaterali di farmaci psicotropi inappropriati.

Esigenze per l’ulteriore sviluppo – Industrializzazione:

La documentazione preclinica dell’efficacia analgesica del BEO defurocumarinizzato e caricato in un sistema di rilascio nanotecnologico come descritto sopra garantisce la base razionale per il trasferimento in clinica della tecnologia sviluppata. A tal fine, è necessario l’ulteriore fase di sviluppo nell’uomo mediante studio clinico da sottoporre all’approvazione del competente Comitato Etico.

Una volta approvato, lo studio sarà condotto secondo i criteri rigorosi della sperimentazione clinica (randomizzazione, doppio cieco, monitoraggio indipendente dello studio etc.) per valutare l’efficacia e la sicurezza (già ampiamente dimostrata dal largo impiego in aromaterapia nei paesi industrializzati del BEO tal quale). Quest’ultimo è anche necessario a garantire la validità dei risultati che saranno, quindi, generalizzabili a tutta la popolazione potenzialmente interessata (soggetti affetti da demenza severa con disturbi neuropsichiatrici correlati al dolore).

Lo sfruttamento industriale del prototipo sarà possibile grazie alla brevettabilità della scoperta (mentre il fitocomplesso tal quale non può essere brevettato) e dipenderà dall’esito della sperimentazione clinica dal momento che non esistono problemi di produzione su vasta scala del prototipo e non esistono attualmente soluzioni farmacologiche approvate dalle agenzie regolatorie del problema clinico prive di gravi effetti collaterali con incremento noto del rischio di morte.